התגובות במערכת הפוליטית להחלטה להעמיד לדין את בנימין נתניהו לא איחרו להגיע, ולנאומו של ראש הממשלה לאחר מכן. יושב ראש כחול לבן בני גנץ אמר: "אין בישראל הפיכה שלטונית אלא התבצרות בשלטון. נתניהו הוכיח בהופעתו שהוא צריך לסיים את תפקידו ולהתמקד בענייניו המשפטיים. המדינה צריכה ראש ממשלה שישקיע בה את כל זמנו ומרצו". עם פרסום ההחלטה מסר גנץ: "זה יום עצוב למדינת ישראל".
"יחסים של תן וקח": כתב האישום נגד נתניהו
יו"ר מפלגת ישראל ביתנו אביגדור ליברמן הגיב להחלטת מנדלבליט, וצייץ: "יום קשה למדינת ישראל. אנחנו צריכים לתת לטחנות הצדק לבצע את עבודתם ולתת לראש הממשלה את ההזדמנות להוכיח את חפותו בבית המשפט".
ח"כ יאיר לפיד פרסם הודעה חריפה בה קבע: "להודעת היועץ המשפטי לממשלה יש רק משמעות אחת - בנימין נתניהו אינו יכול להמשיך לכהן כראש ממשלת ישראל. לא ייתכן שראש הממשלה יפציץ בלילה בסוריה ויילך בבוקר להתעמת עם ניר חפץ".
בכירים בליכוד פרסמו הודעת תמיכה בראש הממשלה. השר יריב לוין כתב: "העוול שנעשה לנתניהו זועק לשמים. מדובר בתיקים שלא היו צריכים להיפתח, בטענות שאין בהן אבק פלילי ושמקומן לכל היותר במישור האתי. ההליך כולו היה פסול, מזוהם מיסודו ונגוע לכל אורכו באכיפה בררנית ומפלה באופן קיצוני".
השר אלקין ציין: "מחזק את ידי ראש הממשלה בשעה קשה זו. תרומתו למדינת ישראל, לביטחונה ולכלכלתה, היא עצומה וממש לא מגיע לו המשפט 'מדינת ישראל נגד בנימין נתניהו'. יחד עם כמחצית מאזרחי המדינה אני תמכתי ותומך בו, ורוצה להזכיר לכולם על חזקת החפות".
שר המשפטים אמיר אוחנה כתב: "ראש הממשלה איננו אשם. הוא איננו אשם, משום שכך קובע החוק ומשום שזוהי שיטתנו המשפטית. את אשמתו של אדם, במדינת ישראל, יש להוכיח בבית משפט. הרבה כתבי אישום שקרסו ראיתי בחיי המקצועיים. אין צל של ספק בליבי כשאני אומר, ומרשה לעצמי לקבוע מהיכרות קרובה - בנימין נתניהו איננו אדם מושחת. אני גאה מאוד לעמוד לצידו ברגע הזה, שהוא ללא ספק רגע קשה".
יו"ר מפלגת העבודה ח"כ עמיר פרץ הודיע כי בעקבות ההחלטה להעמיד את ראש הממשלה בגין שוחד בתיק 4000 הוא יעתור לבג"ץ בדרישה להורות על נבצרות של ראש ממשלה. פרץ אמר: "העבודה גשר תטען כי מאחר ומדובר בראש ממשלת מעבר ולא בכזה שקבל את אמון הכנסת, יש להודיע על נבצרותו כמתבקש לפי הדין לשרי ממשלה".
יו"ר המחנה הדמוקרטי ניצן הורוביץ הגיב על ההחלטה ואמר: "נתניהו חייב ללכת עכשיו. למען אזרחי ישראל והמדינה, למען הדמוקרטיה ושלטון החוק, אסור שנתניהו יכהן ולו רגע אחד נוסף. מדובר בשפל היסטורי. בפעם הראשונה בתולדות ישראל נאחז ראש ממשלה בכיסאו תחת כתב אישום חמור".
השרה מירי רגב אמרה: "כפי שתמיד אמרתי ואומר גם הערב לכל אדם עומדת זכות החפות עד שבית המשפט יחליט אחרת. ישנן שאלות כבדות משקל שראש הממשלה מעלה. והן חייבות להתבהר עד תום. עשה נכון ראש הממשלה שקיבל החלטה להמשיך בתפקידו כפי שהחוק מאפשר לו".
במפלגות הימין גם כן נשמעה תמיכה בראש הממשלה. שרת המשפטים לשעבר, ח"כ איילת שקד אמרה: "יום עצוב וקשה למדינת ישראל. לכל אדם עומדת חזקת החפות, וכך גם לראש הממשלה נתניהו".
מתנועת ש״ס נמסר: "אנו תומכים ומחזקים את ידיו של ראש הממשלה נתניהו. אדוני ראש הממשלה, אנו מאמינים ובטוחים שחפותך תוכח והצדק יצא לאור. חזק ואמץ. זה יום קשה למדינת ישראל".
שר התחבורה בצלאל סמוטריץ' הגיב להחלטת מנדלבליט ומסר כי "המחשבה שמערכת המשפט שהחליטה על הגשת כתב האישום, היא גם זו שתחליט האם נתניהו יכול להמשיך לכהן היא מפחידה, לא דמוקרטית, וסותרת את עקרון הפרדת הרשויות. הימין הוא הרוב הגדול בעם והוא יצלח בעזרת השם גם את המשבר הזה וייצא ממנו מחוזק".